Plasmaferesi e PFAS: procedura rischiosa, forse inutile. Lo dice anche il presidente dell’Istituto Superiore di Sanità

La Giunta Regionale del Veneto con la deliberazione n.851 del 13 giugno 2017 [1]  dal  titolo  Approvazione II livello del “Protocollo di screening della popolazione veneta esposta a sostanze perfluoroalchiliche” e del “Trattamento di Soggetti Con Alte Concentrazioni di PFAS”  pubblicata sul BUR del 14 luglio 2017 ” ha stabilito i criteri in base ai quali selezionare i soggetti  cui proporre su base volontaria al trattamento aferetico per la “riduzione” della concentrazione dei PFAS dal sangue.

Aferesi è un termine che significa portare via, togliere. In questo caso si tratta di togliere il plasma e cioè la parte liquida del sangue nel quale sono dispersi sali, vitamine, farmaci, proteine (principalmente l’albumina, la proteina cui si legano i PFAS) e sostituirlo con una soluzione che rimpiazzi il volume tolto. L’aferesi del plasma può essere parziale, come avviene per esempio con i donatori di sangue nei quali si tolgono 500-600 cc di plasma ad ogni donazione oppure (quasi)totale e in questo caso la procedura si chiama scambio plasmatico o plasma exchange. Con lo scambio plasmatico si tolgono alcuni litri di plasma (dipende dal peso corporeo del soggetto) che viene subito sostituito con un analogo volume di soluzione contenente albumina. Lo scambio plasmatico è una procedura molto più invasiva (e rischiosa) riservata a soggetti con patologie gravi o gravissime, potenzialmente minacciose per la vita del paziente, per le quali non esistono alternative terapeutiche, o se ci sono, non hanno funzionato nel caso del paziente in oggetto. Oppure, come ne l caso dell’avvelenamento da Amanita Phalloides, o di morso di serpenti molto velenosi o, infine nel caso di sovraddosaggio accidentale o a scopo suicida con alcuni farmaci, si tratta di sostanze che  non vengono eliminate rapidamente dall’organismo e bisogna pertanto agire rapidamente per cercare di salvare il paziente.

Prima di continuare devo premettere che quelle che seguono sono considerazioni personali e non sono state condivise con nessuna delle persone e amici citati né, tantomeno, dagli organismi direttivi di ISDE.

Cos’è la plasmaferesi?

La plasmaferesi e lo scambio plasmatico, che d’ora in poi indicheremo con la sigla PE,  non sono mai stati applicati finora al mondo per la rimozione dei PFAS dal sangue. E anche quando è stata usata per pulire il sangue da altre molecole inquinanti, per esempio i policlorurobifenili (PCB) è stata rapidamente abbandonata perché inefficace. Pertanto le procedure di “pulizia del sangue” se applicate ai pfas devono essere considerate totalmente sperimentali, per le quali non esistono prove di efficacia o di inefficacia non essendoci nemmeno uno studio pubblicato al mondo. E se qualcuno affermasse che i soggetti che hanno accettato il trattamento proposto dalla regione Veneto sono delle cavie [2] avrebbe probabilmente  ragione.

Perché i funzionari regionali hanno proposto la plasmaferesi al popolo contaminato da PFAS?
In via del tutto teorica, la plasmaferesi potrebbe funzionare nel caso dei PFAS per abbassarne le concentrazioni nel sangue. A differenza di molte altre molecole inquinanti che ci troviamo nel sangue, per esempio diossina DDT, PCB che si legano principalmente ai grassi del corpo (e da li non li smuove niente o nessuno), i PFAS si legano essenzialmente all’albumina e, di meno, ad altre proteine del sangue. Quindi, si può ragionare, se si toglie l’albumina si tirano via anche i PFAS che a essa son legati, e se ne abbassano la concentrazione ematica. E ripetendo periodicamente la procedura, alla fine si spera di aver eliminato i PFAS dal sangue. Ipotesi valida, ma che purtroppo rimane solo un’ipotesi da verificare. E in Veneto la stanno verificando sui cittadini che hanno accettato più o meno consapevolmente di “fare da cavia”.

I dubbi a proposito dell’efficacia della plasmaferesi applicata ai PFAS sono molti.

Innanzitutto non sappiamo cosa succede ai pfas depositati nei tessuti (fegato, reni, cervello, polmoni, muscoli, ossa ecc) dove provocano infiammazione cronica e danni. La speranza è che, una volta ridotti i livelli nel sangue con la PE, i pfas depositati negli organi si stacchino e tornino nel sangue, si leghino quindi all’albumina, e anche se i loro livelli tornano ad aumentare, ripetendo la PE (per quante volte nessuno lo sa) alla fine i PFAS dovrebbero essere rimossi anche dai tessuti. Il concetto a priori è valido, ripeto. Peccato che nessuno abbia finora dimostrato che sia valido anche nella pratica clinica, perché nonsappiamo se e a che velocità avvenga il passaggio dei PFAS dai tessuti nel sangue.

Quale avrebbe dovuto  essere la procedura da seguire per usare la plasmaferesi nei contaminati da PFAS?

Come per tutte le terapie sperimentali che ogni medico o istituzione ritiene di dover proporre ai propri pazienti, è necessario seguire delle procedure ben precise, proprio a tutela della salute dei volontari che accetteranno di sottoporsi al trattamento ed evitare che incappino nelle braccia di ciarlatani pronti a speculare sulla loro pelle per brama di notorietà o interessi economici.

In breve, nel caso voglia proporre un trattamento sperimentale, il medico (meglio se sono più medici o ricercatori) deve presentare un protocollo ben preciso al comitato etico dell’istituto al quale appartiene e/o al comitato etico provinciale. Il protocollo deve essere il più preciso possibile e indicare nei minimi dettagli le modalità di svolgimento della sperimentazione e le sue regole; si devono allegare lavori scientifici che dimostrino che i farmaci o la procedura da sperimentare siano già stati utilizzati, per la problematica di interesse o in casi simili)  in qualche parte del mondo; se non esiste letteratura scientifica, come nel nostro caso,  si devono allegare tutti i lavori sperimentali o qualsiasi altra documentazione che possa sostenere l’ipotesi di partenza. Inoltre bisogna specificare che si vuole intervenire su patologie gravi, per le quali non esistono altre terapie o, se esistono, hanno fallito o non  son applicabili ai casi in oggetto.

È evidente a tutti che il caso dei pfas non rientri in nessuna di queste categorie. Nel loro caso si tratta di un’intossicazione cronica e non acuta o fulminante come nel caso degli avvelenamenti; le molecole si accumulano nei tessuti, da dove son probabilmente di difficile mobilizzazione; i soggetti ai quali viene proposta la PE sono in maggioranza giovani, spesso minorenni, e asintomatici, privi cioè di disturbi o anomalie dei parametri di  laboratorio diversi dai PFAS. Molti di loro non svilupperanno probabilmente mai patologie gravi o minacciose per la loro vita, anche nel caso si ritrovassero con valori altissimi di PFAS.

Se io, medico del SSN, mi alzassi domani e iniziassi a sottoporre  a carico della sanità pubblica centinaia di persone ad  uno qualsiasi degli altri trattamenti, farmacologici o di altro tipo, proposti per la riduzione della concentrazione ematica dei pfas,  verrei sicuramente tacciato di sperpero delle risorse pubbliche, di condotta anti-scientifica, di voler speculare sulla credulità e le paure della gente  e verrei chiamato subito al rimborso dell’aggravio di spese causato al SSN. Inoltre sarei passibile di provvedimenti disciplinari da parte di vari enti ed istituzioni. Diversamente potrebbe andare la cosa qualora invece rispettassi la prassi e avessi ottenuto l’approvazione da parte dei comitati etici.

Solitamente, poi, prima di proporre una procedura o un farmaco sperimentale si effettua uno studio preliminare o “pilota” su un piccolo campione di persone e soltanto, dopo, si passa all’applicazione su larga scala. In numerosi incontri pubblici e interviste era stato in precedenza dichiarato da noti funzionari della regione, che sarebbe stato compiuto uno studio preliminare per valutare l’efficacia della plasmaferesi applicata ai PFAS. Non mi risulta finora che tale studio sia stato effettuato né che sia stata chiesta l’approvazione a qualche comitato etico.

Alcuni aspetti pratici del piano di trattamento con plasmaferesi dei PFAS suscitano numerose perplessità.

Per esempio la scelta dei livelli soglia di PFAS al disopra dei quali sarà consigliata la plasmaferesi. Questi livelli sono a mio parere del tutto arbitrari, privi di razionale scientifico e di riferimenti bibliografici. In altre parole, secondo quanto stabilito dai proponenti il protocollo, un adolescente completamente asintomatico con 100,8 ng/di PFOA (caso reale) è considerato come affetto da una patologia talmente grave e minacciosa per la sua vita da essere avviato a PE. Un altro ragazzo, anch’esso asintomatico ma con 99,9 ng/mL di PFOA è al contrario considerato sano e non meritevole di essere avviato ad analogo trattamento. E bisogna ricordare che anche nel miglior laboratorio del mondo il dosaggio dei PFAS nel sangue è soggetto, come per ogni altro paramento di laboratorio, ad una variabilità che, nel loro caso ,è del 20% circa. Ciò significa che il soggetto con 100 ng/grammo di sangue potrebbe averne in realtà 80 (e non dovrebbe fare la plasmaferesi) oppure 120. Al contrario il soggetto di cui sopra con 99 potrebbe in realtà averne circa 118  e pertanto dovrebbe fare la PE ed invece è stato escluso) o circa 80 ng/g.

Oscuri sono anche i livelli di PFOA che si desidera raggiungere con la plasmaferesi perché ritenuti sicuri.

A tal proposito ricordo che una commissione di esperti tedeschi nel settembre 2016 ha concluso  che i livelli plasmatici che PROBABILMENTE non sono associati con esiti sanitari avversi sono di 2 (due) ng/ml per il PFOA e di 5 (cinque) ng/ml per il PFOS [3]. Qualche anno prima il gruppo del Professor Philippe Grandjean aveva sostenuto, in base a studi sperimentali su animali di laboratorio e su studi epidemiologici su bambini del Nord Europa che, per prevenire la comparsa di significative disfunzioni del sistema immunitario, sia necessario ridurne la concentrazione massima nel siero a 0,1 ng/millilitro, corrispondente a concentrazioni nell’acqua potabile massime di 1 (uno) nanogrammo/millilitro [4]. L’obiettivo del “trattamento di soggetti con alte concentrazioni di PFAS”, come riportato nell’allegato B della suddetta deliberazione è di “…ridurre la concentrazione delle sostanza PFAS e nello specifico del PFOA composto a catena lunga con caratteristiche di bioaccumulo nell’organismo…” pur non essendo  “… chiaro se alti livelli di PFAS siano correlati ad una maggiore probabilità di incorrere nell’insorgenza di patologie croniche”. Dai dati della letteratura appena citati, si comprenderà che,  qualora si volesse prevenire il rischio dell’insorgenza di una o  delle patologie segnalate nello stesso allegato B alla DGR 851/2017, si dovrebbe consigliare la plasmaferesi a tutta la popolazione veneta, compreso chi scrive, i componenti della Giunta Regionale e   il 99% dei lettori di questa lettera. Infatti, non sono stati individuati nel corso del biomonitoraggio esplorativo su un campione rappresentativo di oltre 600 cittadini veneti [5], individui con meno di 0,32 ng/ml di PFOA, nemmeno  in quelli residenti nelle zone non “contaminate” e considerati “non esposti”.

Del resto nemmeno la Giunta Regionale, e verosimilmente nemmeno i tecnici che hanno fornito assistenza nella stesura della DGR, hanno chiari gli obiettivi dello studio se si arriva a dichiarare  che [1]  “…il percorso andrà esaminato secondo l’andamento dei livelli di PFOA per decidere eventuali modifiche allo schema previsto, essendo necessario valutare la risposta dei soggetti, quindi non è a priori definibile il numero complessivo di procedure/paziente.”Affermazioni così vaghe sono tipiche di quegli studi sperimentali nei quali una procedura o un trattamento sono applicati per la prima volta.

In conclusione, io ritengo che sia stata una grave scorrettezza iniziare un trattamento siffatto senza prima sottoporre il piano ad uno o più comitati etici.

A quanto pare anche il presidente dell’Istituto Superiore di Sanità Walter Ricciardi, medico, ha le nostre stesse perplessità, se è vero che nel corso dell’audizione in Parlamento lo scorso 14 novembre avrebbe dichiarato  che la plasmaferesi “…è un intervento invasivo per rimuovere sostanze tossiche dall’organismo. Al momento non ha evidenze scientifiche e riteniamo che sottoporre delle persone a tale trattamento esponga anche a rischi medico-legali». Al momento in cui scrivo non è disponibile il resoconto stenografico dell’audizione che attendo con vivo interesse di poter leggere.

Ora mi aspetto,  però, che il presidente dell’ISS, che, ricordiamo, è il braccio tecnico-scientifico del Ministero della Salute,  e il ministro Lorenzin intervengano  immediatamente per far cessare questo scempio scientifico-sanitario e l’inappropriato utilizzo di risorse pubbliche. Forse ci sono anche gli estremi perché intervenga anche la magistratura per prevenire “i rischi medico-legali” non meglio precisati. Chi volesse approfondire i vari aspetti della plasmaferesi può scaricare  da qui l’ottima presentazione dell’amico Francesco Bertola, tenuta al recente convegno organizzato il 28 ottobre u.s. a Lonigo dagli Ordini dei Medici di VI e VR, con il quale abbiamo condiviso dubbi e perplessità sulla plasmaferesi applicata ai PFAS. E questo è avvenuto ben prima che si svegliasse l’ISS che, ancora una volta, su questa grave problematica segue a ruota.

Riferimenti bibliografici

 

1.         Regione Veneto. Approvazione II livello del “Protocollo di screening della popolazione veneta esposta a sostanze perfluoroalchiliche” e del “Trattamento di Soggetti Con Alte Concentrazioni di PFAS”. [Internet]. 2017 [cited 2017 Aug 29]. Available from: https://bur.regione.veneto.it/BurvServices/pubblica/DettaglioDgr.aspx?id=347690

2.         Tosatto F. Il capo della sanità: «Contaminato anche io» – Regione [Internet]. Il Mattino di Padova. 2016 [cited 2017 Aug 14]. Available from: http://mattinopadova.gelocal.it/regione/2016/04/26/news/il-capo-della-sanita-contaminato-anche-io-1.13366911

3.         HBM I values for Perfluorooctanoic acid (PFOA) und Perfluorooctanesulfonic acid (PFOS) in blood plasma. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz. 2016; 59: 1364–1364.

4.         Grandjean P, Budtz-Jørgensen E. Immunotoxicity of perfluorinated alkylates: calculation of benchmark doses based on serum concentrations in children. Environ Health. 2013; 12: 35.

5.         ISS. Risultati della determinazione della concentrazione di PFAS nel siero di  operatori e residenti in aziende agricole e zootecniche [Internet]. 2017 [cited 2017 Aug 19]. Available from: http://repository.regione.veneto.it/public/aa10defa1e4111ce4a30f4c4eed6b564.php?lang=it&dl=true